지상연수강좌

Satellite symposium
The 22nd spring congress of Korean Diabetes Association

좌장 이태희
광주의원

인구의 고령화, 식생활의 서구화 등으로 인해 국내 당뇨병 인구는 꾸준히 증가하고 있다. 또한 당뇨병으로 인한 합병증 중 하나인 죽상 경화증은 뇌졸중 발생률과 밀접한 관련이 있어 중요한 therapeutic target이 되고 있다. 최근 항혈소판 제제인 cilostazol(Pletaal짋)을 당뇨병 환자의 죽상 경화증 1차 예방 목적으로 투여하는 것에 대한 임상적 근거인 DAPC study 결과가 대한당뇨병학회에서 발표되었다. 본지는 본 강연을 요약 게재하고자 한다.<편집자 주>

DAPC result : New evidence of Pletaal on primary prevention of atherosclerosis with type 2 DM patients

Yoshimitsu
Yamasaki
Osaka niversity

DAPC(Diabetic Atherosclerosis Prevention by Cilostazol) study는 약 5년 전 본인과 한국의 김영설 교수, Kawamori 교수 등 세 사람이 시험 방법을 고안하고, 일본 연구자뿐만 아니라 한국(5명), 필리핀(1명), 중국(1명)에서 각각의 연구자가 PI로서 참여하였다.
먼저, 일본에서의 통계 자료를 통해 연구배경을 살펴보면 다음과 같다.
1997년 내당능 장애(IGT ; impaired glucose tolerance) 환자와 2형 당뇨병 환자는 약 1천3백만 명 정도였으나, 2007년에는 2천2백만 명으로 급증하였다. 특히나 연구 결과 내당능 장애 환자들의 IMT(intima-media thickness)가 2형 당뇨병 환자와 동등한 수준인 것으로 밝혀졌고, 이미 경동맥 죽상 경화증(carotid atherosclerosis)이 상당히 진행되고 있었다. 이러한 경향은 비교적 젊은 연령층에서 더욱 두드러지게 나타났다.
이와 같은 배경에서 제 2 형 당뇨병 환자들의 죽상 경화증, 초기 죽상 경화증의 위험 요인들, 경동맥 죽상 경화증의 진행을 억제하기 위한 약물 요법에 대한 연구를 진행하였다.
당뇨병과 관상동맥질환 JDCS(Japan Diabetes Complication study) 결과, 일본인 2형 당뇨병 환자의 CVA rate(Coronary Vascular Accident rate; 1년 간 인구 천명 당 CVA event 발생 환자 수)를 UKPDS에서의 서구인과 비교하면, 관상 동맥 질환 발생률은 서구인에 비해서 낮지만 뇌혈관 질환 발생률은 높았다. 또한 1998년 Haffner 등이 NEJM에 발표한 논문을 보면, 심근경색 과거력이 없었던 2형 당뇨병 환자는 심근경색 과거력이 있는 비당뇨병 환자 만큼이나 심근경색의 발병률이 동등한 수준이었다.

즉, 당뇨병 환자는 심근경색 과거력이 없더라도 당뇨병이 있다는 자체만으로도 관상동맥질환의 위험성이 높다는 것을 알 수 있다. 이 연구는 서구인을 대상으로 한 연구였으나, 일본인을 대상으로 한 연구 결과에서도 이러한 경향은 동일하게 나타났다. 그렇다면 당뇨병 환자들의 관상동맥 질환 및 뇌혈관 질환을 예방하기 위해서는 어떠한 management가 필요할까? 이는 크게 두 가지 단계로 고려해볼 수 있는데, ▲고 위험군 환자를 감별하고 ▲그 환자들 개개인에 적합한 약물 요법을 실시하는 것이다.

뇌졸중 위험인자로서의 IMT

IMT는 고해상도 초음파단층촬영기(high-resolution echo tomography)를 이용하여 측정하는데, 보통 세포인트에서 측정하여 그 평균값을 취하였다. 그러나 이 측정법은 측정자에 따른 편차가 발생하는 문제가 있었다. 현재는 IMT를 자동적으로 계산하는 소프트웨어가 개발되어, 촬영한 경동맥 이미지를 프로그램에 입력하면 자동으로 IMT가 계산되어 측정 오차를 최소화 할 수 있게 되었다.

한편, Rotterdam study에 따르면, CCA(common carotid artery)의 IMT가 0.9mm 정도로 그 절대값이 미미하더라도 뇌졸중 발생률은 매우 높아진다고 한다. 즉, IMT는 변화 정도는 크지 않지만 조금만 변화하더라도 뇌졸중 발생률은 크게 달라진다는 것이다.
IMT 외에 당뇨병 환자의 뇌졸중 발생 위험 인자는 어떤 것들이 있을까? 가장 큰 영향을 미치는 것은 환자의 연령이고, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 흡연, 수축기 고혈압 등도 위험 인자로 알려져 있다. 이 외에 혈액의 응고, 유전적 요인, 만성 염증, 산화 스트레스 등이 위험 인자로 작용하는 것으로 알려져 있다.

위험인자 요인 중, 유전적 요인에 대해 살펴보자.
염증 반응에 관여하는 SNP인 LTA 252G/G와 endothelial dysfunction에 관여하는 MTHFR 677 T/T SNP를 모두 갖고 있는 2형 당뇨병 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 IMT가 유의하게 두꺼운 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 환자는 전체 당뇨병 환자의 약 3%정도로 그 숫자는 많지 않지만, 수축기/이완기 혈압이 높고, IMT는 더 두꺼우며, 심근경색 과거력이 있는 비율도 훨씬 높아, 유전적인 요인도 당뇨병 환자의 관상 동맥 질환 발생률에 영향을 미칠 수 있다.

당뇨병 환자의 죽상경화증 예방을 위한 약물 요법

당뇨병 환자의 죽상 경화증 예방에 대한 임상 연구로는 CARDS(Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study)가 있다. 이 연구에서는 atorvastatin 10mg을 투여할 때, primary endpoint인 급성 관상 동맥 질환 발생, 혈관 재형성술(revascularization), 뇌졸중 발생률이 37% 유의하게 감소한다는 것을 입증하였으며, 4년간 NNT(number needed to treat)는 27명인 것으로 나타났다. Atorvastatin은 총 콜레스테롤과 LDL-C, 중성지방을 모두 유의하게 낮추는 효과가 있었으나, HDL-C도 낮추는 작용도 있었다.
또한 aspirin에 대한 연구 결과를 보면, aspirin은 당뇨병이 없는 환자들에서는 CVA를 약 40% 정도 유의하게(p=0.03) 낮추는 효과가 있지만, 당뇨병 환자에서는 CVA 감소율이 약 10% 정도에 그쳐 통계적으로 유의성이 없는 결과인 것으로 나타났다.

이러한 배경에서 aspirin과 같이 항혈소판 작용이 있는 cilostazol이 당뇨병 환자에 어떤 영향을 미치는지 연구가 진행되게 되었다.
이 연구(Diabetologia(2002) 45:188-194)에서는 cilostazol을 3년간 투여할 때 당뇨병 환자의 경동맥 죽상 경화증 예방 효과가 있는지, 뇌졸중 발생률 예방 효과가 있는지 평가하였다. 연구 결과 cilostazol을 복용한 환자에서 그렇지 않은 환자에 비해 3년 후 경동맥의 IMT의 진행이 유의하게 억제되었으며, MRI상 silent brain infarcion을 보이는 lesion 수의 증가가 cilostazol 투여군에서 단 2명 발생한데 비해, 대조군에서는 16명으로 유의한 차이가 있었다. 특히 이 연구에서 IMT의 변화율과 뇌졸중 발생률 사이의 상관관계를 분석한 결과는 그림 4와 같다.

그래프의 가로축은 IMT의 변화 정도를 의미하며, 세로축은 silent brain infarction을 보이는 lesion을 나타낸다. 그래프에 나타난 바와 같이 IMT 증가율과 infarction lesion의 발생률은 거의 비례 할 정도로 밀접한 관계가 있으며, cilostazol은 IMT 증가를 억제함으로써 infarction lesion의 발생을 유의하게 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
임상 연구를 통해 밝혀진 주요 약물의 뇌졸중 발생 감소 효과를 비교해 보면, pioglitazone은 고 위험군 당뇨병 환자의 뇌졸중 발생률을 47% 감소시키며, 고혈압 약제들은 44% 정도 감소시킨다고 한다. 또한 atorvastatin은 약 16%, 아스피린은 약 10%정도의 감소 효과가 있으나 유의한 영향을 미치지 못하는 반면, cilostazol은 뇌졸중 과거력이 있는 당뇨병 환자의 2차 예방 효과는 약 64%이며, 당뇨병 환자의 뇌졸중 발생을 약 86%까지 감소시키는 효과가 있다고 할 수 있다.
다른 약물이 IMT에 미치는 효과에 대한 임상 연구인 ASAP extension study에서는 simvastatin과 atorvastatin의 IMT progression에 대한 효과를 비교하였다. 연구 결과, simvastatin은 IMT progression을 억제하는 효과가 없었으나, atorvastatin은 유의한 억제 효과가 있었고, 이러한 효과는 이후 3년 동안 일정하게 유지되었다.
pioglitazone에 대한 연구인 CHICAGO study는 미국 당뇨병 환자들에게 pioglitazone을 약 1년 반 동안 투여할 때 IMT 변화 정도를 보았는데, 초기에는 약간 감소하는 경향을 보였다가 다시 증가하는 것으로 나타났다. 반면 PROBE study에서는 일본인 당뇨병 환자에게 pioglitazone 15~30mg/day를 3년 이상 투여하면서 IMT 변화를 관찰하였는데, 경동맥 IMT가 유의하게 감소하는 효과가 있었다. 이와 같이 pioglitazone에 대한 CHICAGO study 및 PROBE study의 결과를 볼 때, 동양인과 서구인에서 약물이 IMT progression에 미치는 효과가 매우 다르게 나타난다는 것을 추측해 볼 수 있다.

DAPC study의 결과와 의미

DAPC study는 당뇨병 환자의 죽상 경화증 예방을 위해 aspirin이나 cilostazol과 같은 항혈소판 제제를 투여할 때, 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 전향적 연구이다. 일본, 한국, 중국, 필리핀 4개국에서 2형 당뇨병 환자를 모집한 후, aspirin 81~100mg/day 투여군 또는 cilostazol 100~200mg/day 투여군으로 무작위 배정한 후 2년간 추적 관찰하였다.

Aspirin 투여군 및 cilostazol 투여군에 배정된 환자들의 baseline characteristics를 보면, aspirin 투여군의 수축기 혈압이 약간 높았고, 고지혈증 치료제를 복용 중인 환자도 aspirin 투여군에서 많았다. 반면, 경동맥의 IMT의 최대치는 cilostazol 투여군에서 약간 컸으며, 이 외의 요인들은 모두 동등하였다.

- 시험 결과
Aspirin 또는 cilostazol을 2년간 투여하면서 왼쪽과 오른쪽 경동맥 IMT의 최대치와 평균치를 비교 분석하였다. 그 결과를 그래프화하면 다음과 같다.

(그림 6)에서 보듯, cilostazol은 좌우 경동맥 IMT의 최대치 및 평균치를 유의하게 감소시키는 효과가 있는 반면, aspirin 투여군에서는 모두 IMT progression이 있음을 알 수 있었다.
또 다른 중요한 연구 결과는 두 약물이 lipid profile에 미치는 영향이다.
Cilostazol은 aspirin과 달리 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-C은 유의하게 감소시키고, HDL-C은 증가시켜, 당뇨병 환자의 lipid profile을 개선시키는 효과가 있었다.

결론

DAPC study를 통해, cilostazol은 ▲동양인 당뇨병 환자에게 장기간 투여할 때, 아스피린과 동등한 수준의 anti-atherosclerotic effect를 발휘하며 ▲aspirin 투여군에서는 경동맥 죽상 경화증이 진행되는 데 비해, cilostazol은 진행을 억제하는 효과가 있고 ▲LDL-C 및 중성지방은 감소시키고 HDL-C은 증가시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이러한 작용을 종합할 때 심혈관 질환 발생 위험이 높은 당뇨병 환자에게 cilostazol은 beneficial effect가 있는 약물이라 할 수 있겠다. ■

Q&A

Q : DAPC study 결과 중성지방이 유의하게 감소된 것으로 나타났는데, 이러한 결과가 cilostazol 약물에 의한 것인지, 아니면 cilostazol 투여군에 배정된 환자들이 혈당 관리를 철저하기 했기 때문인지 궁금하다.
A : 중성 지방 감소는 cilostazol에 의한 효과라고 생각한다. 이전의 다른 연구에서도 cilostazol이 중성 지방을 감소시키는 효과가 있음이 발표된 바 있다. Cilostazol의 LDL-C 감소 효과는 DAPC study를 통해 처음 밝혀졌다.

Q : 그렇다면 어떤 기전으로 cilostazol이 중성지방을 감소시킨다고 보는가?
A : Cilostazol은 sterol 대사에 관여하는 ABCG pathway에 작용하여 중성지방과 LDL-C은 감소시키고, HDL-C은 증가시키는 것으로 알려져 있다.

Q : DAPC study에서 aspirin 투여군의 경동맥 IMT가 시험 전 보다 더 진행된 이유는 무엇인가?
A : DAPC study의 aspirin 투여군에서 얻은 결과와 이전의 임상 연구들을 비교 해 보았는데, 큰 차이가 없었다. 물론 aspirin도 IMT progression을 약간 억제하는 효과가 있다는 보고도 있으나, DAPC study에서는 cilostazol과의 차이가 워낙 컸기 때문에 상대적으로 aspirin 투여군에서 더 악화된 것처럼 보일 수도 있을 것이다.

Q : Cilostazol이 혈관과 지질 대사에 어떻게 영향을 미치는지 설명을 부탁드린다.
A : 발표 내용에서 밝힌 바와 같이 cilostazol은 혈액의 과응고성을 감소시키고 이상지질혈증을 개선하며, 심혈관계의 염증 반응도 억제하는 효과가 있다. 더불어 혈액순환을 원활하게 함으로써 혈관의 내피 세포의 기능을 향상시키며, adiponectin의 증가를 유발하는 작용이 있으므로 심혈관 질환 위험이 높은 당뇨병 환자의 치료에 많은 도움이 될 것이라 생각한다.
좌장 : 발표해 주신 Yamasaki 교수님과 참석해 주신 선생님들께 감사드린다. 오늘 좌담회 내용이 환자 진료에 도움이 되길 바라면서 마치고자 한다.