지상연수강좌

좌장 송영욱
서울의대 교수

최근 류마티스관절염(RA) 치료에서 TNF 차단제를 초기 치료부터 적극적으로 활용해, ‘관해(remission)’에 도달하는 시점을 앞당기는 치료가 강조되고 있다. 초기 적극적인 치료가 RA 치료 목표인 관해에 도달하고, 유지하는데 효과적일 뿐만 아니라 환자의 삶의 질도 높이기 때문이다. 지난 14일에는 이러한 치료 트렌드에 발맞춰, 초기 류마티스 관절염 치료에서의 TNF 차단제의 임상적 근거에 대한 심포지엄이 열려 관심이 모아졌다. 이를 요약 게재한다. <편집자 주>

TNF-α and early RA

Robert J Moots
University of Liverpool, UK

심각한 산불은 주변의 모든 것을 태워버리듯, 적절히 치료하지 않는 류마티스관절염은 관절을 파괴하여 장애를 유발한다. 만일, 당신의 집 밖에서 커다란 산불이 나서 점점 집 근처까지 다가온다면, 어떻게 할 것인가? 집안에 있는 수도꼭지를 틀어서 집 밖으로 물을 뿌린다고 산불을 감당할 수 있을까? 이보다 밖에서 보다 규모가 큰 호수 등을 이용하여 산불을 진압하는 것이 더 효과적이라는 것은 자명한 이치이다.
관절을 파괴하는 류마티스관절염도 관절의 염증 반응을 효과적으로 억제하기 위해서는 앞서 언급한 예와 같이 초기 적극적인 치료가 필수적임을 강조하고 싶다.

RA, 왜 초기치료가 중요한가?
류마티스관절염의 유병 기간과 신체 기능의 상관관계에 대한 1995년 Emery의 연구 결과에 따르면, 류마티스관절염을 초기 치료하면 염증이 호전되면서 신체 기능도 정상 수준으로 회복이 가능하다. 그러나 유병 기간이 길면 길수록 염증이 호전되는데도 오랜 시간이 소요될 뿐만 아니라 신체 기능도 정상 수준으로 회복되지 못한다. 따라서 류마티스관절염은 가능한 빠른 시기에 정확한 진단을 하고 효과적인 치료법을 찾는 것이 매우 중요하다.
오늘날 류마티스관절염의 치료 목표는 ‘관해(remission)’을 유지하는 것이다. 몇년 전만 해도 류마티스 전문의들에게 관해를 유지하는 것이 치료 목표라고 하면 웃었을지도 모를 일이지만, 지금은 치료 목표를 관해를 유지하도록 ‘관리’하는 질환이라는 것을 모두가 인정하고 있다. 이러한 인식 전환이 될 수 있었던 배경을 기존의 치료법들과 최근 강조되는 치료법들의 비교를 통해 살펴보자.

DMARD therapy
고전적인 류마티스관절염 치료법인 DMARD(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) therapy에서는 hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexate 등을 주요 치료제로 하고 있지만, 이 약들은 작용 발현이 느리고 중증 류마티스관절염에는 치료 효과도 그리 크지 않다는 한계가 있다. DMARD therapy의 임상적 근거는 다음과 같다.
초기 류마티스 관절염 환자 195명에게 sulfasalazine 단독 요법과 sulfasalazine, methotrexate, prednisolone 등의 병용 요법을 비교한 임상연구 결과, 2년 후 단독 요법군은 약 18% 정도가 관해에 도달하였으나, 병용 요법군은 37%가 관해에 도달하여 보다 우수한 치료 효과를 보여주었다. 또한 방사선 촬영 결과, 병용 요법군에서 관절염 악화는 덜 한 것으로 나타나긴 하였으나, 진행 정도의 차이만 있을 뿐 병용 요법군과 단독 요법군 모두 관절염이 악화되고 있었다.
이러한 결과는 COBRA study에서도 확인할 수 있는데, sulfasalazine 단독 요법군에 비해 병용 요법군(sulfasalazine+methotrexate+ prednisolone)에서 관절염이 덜 악화되기는 하였으나, 염증 반응으로 인한 관절 손상은 여전히 진행되고 있었다 [그림 1].

초기 RA환자에서의 TNF-α 임상근거
많은 임상 연구에서 ‘초기’ 류마티스관절염 환자는 발병한지 3년 이내인 경우로 정의하고 있는데, 개인적으로는 3년 미만인 환자를 ‘초기’ 류마티스관절염 환자로 간주하고 있지 않다. ERA study에서는 etanercept와 methotrexate의 효과를 비교하였는데, 이 연구에서도 3년 미만인 환자를 초기 류마티스관절염 환자로 분류하였다. TEMPO study에서는 발병 6개월에서 20년인 환자들을 대상으로 하였고, infliximab에 대한 ATTRACT study에서는 모든 단계에 있는 류마티스관절염 환자를 대상으로 하였는데, 그 중 19%가 초기 류마티스관절염 환자였다. ASPIRE study와 adalimumab에 대한 PREMIER study도 발병 3년 미만의 초기 류마티스관절염 환자에 대한 연구였다.
다음으로 초기 류마티스 환자에 대한 etanercept의 임상 연구인 COMET study에 대해 발표하겠다.

COMET study (Combination of Methotrexate and Etanercept in Active Early Rheumatoid Arthritis)

- 시험 방법
초기 류마티스 환자 542명을 etanercept(ETN)과 methotrexate(MTX) 병용 투여군 또는 MTX 단독 투여군으로 무작위 배정한 후 1년간 추적 관찰하고, 이후 추가적으로 1년간 더 추적 관찰하는 연구이다. 1년 관찰 결과는 발표되었으며, 2년 결과는 곧 발표될 예정이다.
이 연구의 특징은 생물학적제제 중 처음으로 primary endpoint로서 관해 도달률을 보았다는 점이다. 이 외에도 방사선학적 결과로서 X-ray score 변화 정도를 primary endpoint로 하였고, disease activity score, clinical response 등을 secondary endpoint로 하였다. 대상 환자는 류마티스관절염이 발병한지 3개월 이상, 2년 미만인 경우를 초기 류마티스관절염으로 간주하였으며, 18세 이상으로 MTX를 투여한 경험이 없고 DAS (disease activity score) 28이 3.2 이상인 환자를 피험자로 선정하였다. 피험자 선정 기준에는 류마티스관절염이 발병한 지 6개월 이상 2년 미만인 경우로 하였지만, 실제로 시험에 참가한 환자들의 평균 유병 기간은 7개월로 매우 짧은 편이었다. 그러나 피험자들의 DAS28 평균치는 6.5로 높은 편이었고, tender joints (동통이 있는 관절 수)는 약 25, swollen joints score (부종이 있는 관절 수)는 약 17 정도로 중증 류마티스관절염 환자가 다수 포함되어 있었다. 즉, 이 연구는 초기 류마티스 환자에게 TNF 차단제인 etanercept를 투여하는 것이 MTX보다 얼마나 효과적인가를 알아보기 위한 연구라고 할 수 있다.

- 시험 결과
1년 후 관해 도달률은 DAS 28, DAS, ACR 70, normalized HAQ를 이용하여 평가하였는데, MTX 단독 투여군에서는 약 30% 정도가 관해에 도달한데 비해, MTX와 ETN 병용 요법군에서는 약 50% 정도가 관해에 도달하여 관해 도달률은 병용 요법군에서 유의하게 높았다. 특히, 시험 참가 당시 disease activity가 낮은 환자군에서는 대부분의 환자들이 관해에 도달하여, 초기에 TNF 차단제를 투여하는 것이 훨씬 효과적인 것으로 나타났다[그림 2].

병용 요법군에서는 빠른 경우 투약한지 약 2주 후부터 관해에 도달하기 시작하였으며, 시험 기간 내내 관해 도달률에 있어 단독 요법군과 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 또한 COMET tudy 외에도 MTX와 TNF 차단제의 병용 요법이 관해 도달률에 있어, MTX 단독 요법보다 우수하다는 것은 APIRE study, PREMIER study, TEMPO study에서도 입증된 바 있다.
다음은 COMET study의 patient reported outcome에 대해 살펴보자. 이는 연구자가 환자를 평가한 것이 아니라, 환자 스스로가 류마티스 관절염의 개선 정도에 대해 직접 평가한 자료로서, 약 2 개월 전 그 결과가 발표되었다. 류마티스 관절염은 24시간 내내 환자의 생활에 영향을 미치게 되는데, 조조강직, 낮 동안 일상생활 속에서 활동 제약, 통증, 수면의 질 저하 등 시간 대 별로 다양한 불편을 호소하는 경우가 많다. 낮 동안 활동하는데 얼마나 불편했었는지를 알 수 있는 HAQ(Health Assessment Questionnaire)는 MTX 단독 투여군에 비해 병용요법군에서 유의하게 개선되었고(p<0.001), 이른 아침 시간대의 피로감을 VAS(visual analogue scale)로 평가한 결과에서도 유의한 차이를 보여주었다. 흥미로운 것은 COMET study에서 류마티스 관절염으로 인해 직장을 그만두어야 했던 환자도 추적 관찰한 결과이다. 약물 투여 약 1년 후 MTX만 투여한 군에서는 1/4정도가 류마티스 관절염으로 인해 일을 계속 할 수 없었지만, MTX와 ETN을 함께 투여한 군에서는 그 비율이 약 10% 미만으로 훨씬 낮아 직장생활을 유지하는 데도 도움이 되는 것을 알 수 있다.

이러한 연구를 통해 확인할 수 있는 etanercept(상품명 엔브렐)의 특장점은 무엇일까? 보다 자세히 살펴보자.
먼저 엔브렐은 활동성 조기 류마티스 관절염 및 만성 류마티스 관절염에서 MTX와 병용 투여 시 환자의 85%에서 임상관해(DAS <1.6) 및 구조적 관해(방사선 사진상 mTSS ≤0.5)를 달성했다. 또한 앞선 COMET 연구결과에서 드러난 것처럼 활동성 조기 류마티스 관절염 및 만성 류마티스 관절염 환자 절반 이상에서 1년, 3년 만에 기능적 관해를 달성했다.

즉, 엔브렐은 임상적, 구조적, 기능적 관해를 동시에 달성(COMET 결과 52주 만에 35% 환자에서)하며 질병을 효과적으로 억제할 수 있음을 입증한 것이다. 특히, ▲MTX 단독투여군에 비해 1.8배 더 높은 관해율(그림 3)을 보였다는 점, ▲치료 2주째부터 엔브렐과 MTX 병용군이 MTX 단독투여군에 비해 더 높은 관해율을 달성했다는 점, ▲치료 12주째 보다 24주째 더 많은 활동성 조기 류마티스관절염 환자가 지속적 관해를 달성할 수 있었다는 점 등을 통해 우리는 보다 빠른 TNF-α로의 병용치료가 필요함을 다시한번 확인할 수 있다.
실제로 엔브렐과 MTX 병용을 통한 조기치료가 활동성 조기 류마티스관절염 환자 80%에서 관절손상이 억제됐다. 심지어 12개월째에는 MTX 단독 투여군보다 평균 mTSS 변화가 9배나 더 높았다(그림 4). 이러한 결과로 엔브렐과 MTX를 병용한 환자들은 MTX 단독투여한 환자들 보다 1년에 22일을 더 일할 수 있다.
한편, TEMPO 연구에서도 엔브렐과 MTX의 병용한 만성 류마티스관절염 환자들의 관해율이 MTX 단독투여군 보다 약 두배 가량 높았다. 이 연구가 시작된 후 3년째에는 병용 환자 중 51%가 기능적 관해를 달성했다(HAQ≤0.5).

류마티스관절염은 평생 관리해야 하는 만성 질환인 만큼, 효과가 장기간 지속되고, 비용도 가능한 저렴하면 좋고, 물론 안전성도 병행되어야 한다. 그러한 점에서 엔브렐은 다른 생물학적제제들과는 차별화를 보인다.
먼저, 엔브렐은 조기 류마티스 관절염 환자의 관절 부종 및 피로감을 완화시키며, 이러한 효과는 5년 후에도 지속됐다(그림 5). 이 연구에서 보여지 듯 3개월째 48%의 환자에서 완화효과가 나타났으며, 5년째에는 75% 이상의 환자에서 완화효과가 나타나 지속적으로 환자의 삶을 변화, 유지시켜주는 것이 확인됐다.
또한 유럽에서의 후향적인 관찰연구 결과, 엔브렐을 투여받은 환자 99% 이상이 투여 후 12개월에도 권고용량을 유지해, 환자들에게 예측 가능한 투여량을 제공할 수 있었다. 또한 최근에는 프리필드 주사(그림 6)가 나와(한국은 오는 7월 출시 예정) 환자들이 보다 편리하게 주사를 맞을 수 있어, 편의성도 대폭 개선됐다. 기존 바이알 제형의 경우, 가루약이 들어있는 약병에 환자들이 직접 주사용수를 넣어 녹인 후 투여토록 되어 있어 불편함은 물론, 용해된 약을 주사기로 옮기는 과정에서 오차가 발생할 수도 있었다. 이 연구에서는 총 치료비용도 엔브렐이 다른 생물학적제제들에 비해 가장 낮았으며, 특히 adalimumab 보다는 유의하게 낮았다(p<0.05).
또한 지금까지 출시된 생물학적제제 중 엔브렐이 가장 장기간의 안전성 프로파일을 갖추고 있다는 점도 간과해서는 안된다.
9년 임상시험 결과, 만성 류마티스관절염 환자에서 중대한 이상반응 발생률이 지속적으로 낮게 관찰됐으며, 일부에서 우려하고 있는 암·중증감염 발생률도 낮게 유지됐다(그림 7). 엔브렐을 투여받은 모든 적응증의 환자 1만7,000례 중 결핵이 발병한 사례는 4례에 불과했다. 이러한 안전성은 COMET에서도 잘 나타났다. 기회감염이 없었고, 결핵도 발병되지 않았으며 탈수초성 질환이 관찰되지 않았다.

요약 및 결론
류마티스관절염 치료에 있어 관해를 유도하는 것은 아주 중요한 치료 목표이며, 달성 가능한 목표라는 점을 강조하고 싶다. 또한 초기에 적극적으로 치료하여 환자의 관절 손상을 최소화하고, 단순하게 환자에게 호전 여부를 묻기 보다는 DAS와 같은 객관적인 평가 지표를 활용하여 치료 목표를 설정하도록 해야 한다. 아울러, 초기에 TNF 차단제를 투여하는 것은 관해를 유도하고, 또한 관해를 유지하는 데 도움이 될 수 있으며, 향후에는 이와 같이 관해를 유도하고 유지할 수 있는 약물이 류마티스관절염 치료에 있어 중요한 역할을 하게 될 것이다. 우리는 비록 다른 나라에서, 다른 정부 정책 하에서 환자를 진료하고 있지만, 적절한 시기에 적절한 약물을 적절한 환자에게 투여해야 한다는 것은 모든 의사에게 적용되는 원칙이다.■

Q&A discussion

Q : 대부분의 가이드라인에서 MTX를 수개월간 써보고 난 후 TNF 차단제를 투여하도록 하고 있는데, 이러한 치료 전략을 바꿔야 한다고 생각하는가?
A : 개인적으로 초기 치료부터 적극적으로 TNF 차단제를 활용해야 한다고 생각한다. 그러나 대부분의 TNF 차단제가 매우 고가이기 때문에, 정부에서는 1차 치료제로 이 약물을 투여하는데 많은 제한을 두고 있다. 정부의 보험 적용 확대를 위해서는 적절한 임상 결과뿐만 아니라 의약품 경제성 평가 자료 등이 필요한데, 현재 이러한 자료를 준비 중에 있으며, 내년에는 보다 이른 시기에 TNF 차단제를 투여하더라도 보험적용이 가능할 것으로 기대하고 있다.

Q : TNF 차단제의 가장 큰 단점 중 하나는 결핵과 같은 중증 감염을 일으킬 수 있다는 점이다. 이러한 부담 때문에 타 약물에 잘 반응하지 않는 중증 류마티스관절염 환자에게만 TNF 차단제를 투여하기도 하는데, 이에 대해서 어떻게 생각하는가?
A : 영국에서는 결핵 발생이 큰 문제가 되고 있지는 않지만 전 세계적으로는 여전히 우려의 대상인 것이 사실이다. 실제로 TNF 차단제 투여 후 결핵 발생률이 그렇지 않은 환자에 비해 유의하게 상승할 수 있음을 보여주는 임상연구 결과가 발표된 바 있다. 그러나 타 TNF 차단제가 대부분 단일 클론 항체 (monoclonal antibody)인데 비해, etanercept는 TNF 수용체에 직접 작용하는 작용 기전을 갖고 있는 항체가 아닌 단백질 제제이다. 따라서 단일 클론 항체보다는 결핵 발생율이 훨씬 적다는 장점을 갖고 있다.

좌장 : 좋은 강의였다. 류마티스 관절염 치료에 많은 도움이 되었길 바란다.